786834598632 移植基因细胞治疗战创伤致脊髓损伤的实验研究_
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移植基因细胞治疗战创伤致脊髓损伤的实验研究
作者: 来源: 阅读次数: 发表日期:2014/6/28 20:58:08
由战争等原因引起的脊髓外伤、脊髓压迫、胸腹主动脉外科手术中动脉的阻断、损伤或低压灌注压均可造成脊髓损伤,再灌注过程中也可进一步加重神经元损害,造成脊髓损伤(SCII),导致肢体神经功能障碍进一步加重。很多研究证实有多种因素参与和调节SCII,但它们的具体作用以及作用途径目前尚未明了。转基因技术为治疗SCII提供了新方法,主要是对抗细胞凋亡及血管重建,其关键是选择有效的目的基因和载体。
低氧诱导因子-1(HIF-1) 首先在1992年作为被低氧诱导的、连接在红细胞生成素(EPO)基因低氧反应元件上的一个核因子被发现,是由低氧等诱导细胞产生的一种转录因子,通过调控近50种靶基因,引起细胞对低氧发生一系列适应性反应,以实现其主要调节氧稳态的功能,HIF-1在哺乳动物细胞的低氧应答中居于核心地位,在低氧信号转导过程中起关键作用。
脊髓损伤、缺血、缺氧时,HIF-1产生并处于缺氧应答的关键环节,HIF-1作用于靶基因的缺氧反应元件调控相关基因的表达,在缺血后神经细胞凋亡及微循环的重建等方面起重要作用。如果因为低氧诱导因子的表达不够充分使组织修复受阻,则可以通过转基因技术使HIF-1在损伤区域持续高表达,辅助受损脊髓对抗低氧环境,促进新生血管形成,重建微循环。骨髓基质细胞(MSC)在一定的条件下可诱导分化为神经细胞、心肌细胞、成骨细胞、脂肪细胞和肌母细胞等,成为目前医学及生物学领域最有潜力的研究工具。在体移植和离体实验均证实,MSC可横向分化为神经细胞或神经胶质细胞,对治疗中枢神经系统疾病潜在的应用前景。有研究将MSC脑移植用于局灶性脑缺血模型取得初步成功;将MSC体外诱导分化成星型胶质细胞,移植到脊髓损伤位点或脊髓空洞处进行修复。目前认为MSC移植后,宿主脑组织可诱导MSC自分泌或旁分泌神经营养因子,产生神经细胞保护作用,有助于损伤神经功能的恢复;MSC还可参与正常的基质代谢,修复细胞外基质,促进神经元细胞的增殖、分化和迁移,参与中枢神经系统损伤的修复。但是MSC移植治疗神经系统疾病与神经细胞或神经干细胞移植有所不同,对于损伤或坏死的神经细胞的直接替代作用可能是有限的。
拟解决的关键问题
本研究将细胞移植与基因治疗相结合,有望发挥MSC移植和HIF-1调节低氧应答的双重作用,为治疗SCII探索新方法,并为认识缺氧/缺血性疾病的分子机制及治疗措施提供新的观点和手段。
本研究将细胞移植与基因治疗相结合,使HIF-1基因在损伤区域持续高水平表达,同时发挥MSC可促进神经元细胞的增殖、分化和迁移,有助于损伤脊髓神经功能的恢复。该方法有望发挥MSC细胞移植和HIF-1调节缺氧应答的双重作用,为治疗脊髓损伤探索新方法、提供新的观点和手段。