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慢性疼痛的幕后黑手
作者: 来源: 阅读次数: 发表日期:2013/10/29 2:01:24

慢性疼痛的幕后黑手

重点提要

  -伤口愈合后仍持续的慢性疼痛,通常是没有外来刺激下,痛觉神经元仍过度兴奋所造成。

  -直接针对神经细胞作用的传统止痛药,很少能平息异常的疼痛讯息,这是因为神经元受到不同类型胶细胞的刺激而使得敏感度提高。

  -胶细胞会监控神经元的活动,并试图维持神经元的健康和有效运作,但立意良好的胶细胞反应,有时反而会使疼痛延长。

   海伦在车祸时,左脚从离合器踏板上滑开,卡到车底板,当时她觉得只是足踝小扭伤,然而疼痛却从此纠缠着她,后来更变本加厉,只要轻微碰触,甚至床单拂过,都像有电击般的疼动从脚底烧上来。这名年轻的英国女性在网志上写道:“我痛到说不出话来,只能在心底吶喊。”这奇怪而神秘的症状困扰了她三年。

  海伦经历的这种慢性疼痛,与突如其来的急性疼痛不同。急性疼痛是身体感官上最强烈的警示信号,以阻止我们继续让自己受到伤害。急性疼痛又称为“病理痛”,它是外来原因(像是组织损伤)发出讯息,经由神经系统传到大脑,由大脑感知疼痛。但想象在伤口愈合后,剧痛仍不消失,或是日常生活的感觉变成折磨,海伦回忆:“我没有办法淋浴?水就像尖刀一样;汽车的震动、人在地板上走动与说话的声音、微风吹过?都会引起极度的疼痛,而一般止痛药,甚至吗啡,都没有用,好像我的脑在欺骗我自己。”

  海伦说的没错,她的慢性疼痛的确是因为痛觉传递线路失常,不断发出假警报。由于慢性疼痛来自于神经问题,因此又称为“神经病理性疼痛”。当错误的讯息送达大脑时,大脑感觉到的痛楚,就和身体受到致命威胁时的疼痛一样真实。

  最新研究终于厘清了传统止痛药经常无法纾解神经病理性疼痛的原因:止痛药的作用目标是神经元,而慢性疼痛的祸首却可能是位于脑和脊髓中称为胶细胞(glia cell)的非神经细胞。科学家了解这些维持神经元活动的胶细胞,也可能失衡而扰乱神经功能后,也有了治疗慢性疾病的灵感,这些研究还提供了突破性的观点,能解决疼痛患者对麻醉药成瘾的后果。

  阻断痛觉传递的路径

  要了解为什么疼痛在伤口愈合后仍然持续,必须先知道疼痛的成因。虽然解读受伤疼痛感觉的是大脑,但发出疼痛讯息的却是在脊髓内、收集全身感觉信息的神经细胞。人体的痛觉传递可分成三个阶段,第一阶段由背根神经节(dorsal root ganglion, DRG)细胞传递,这些细胞的本体聚集在从尾骨到头颅间每块脊椎骨旁的缝隙里,形成一颗颗的节状构造,宛如外套上的两排钮扣。每个DRG细胞都有两条向外伸出的分支,一条是具有细长分支的感觉受器,会伸向不远的部位探查,称为轴突(神经纤维);另一条分支则伸入脊髓内,接触在第二阶段传递神经冲动的脊髓神经元,这些脊髓神经元再将来自DRG细胞的讯息转送到最终目的地:脑干和大脑皮质。来自身体左侧的痛觉讯息会在脊髓内交叉传到右脑,身体右侧的讯息则传到左脑。

  阻断痛觉线路上任何一个阶段的讯息传递,都能减轻疼痛。牙医拔牙时使用的局部麻醉剂奴佛卡因(Novocain),会让注射部位的神经纤维麻木,阻止细胞送出电脉冲;分娩时使用的“脊髓阻断”麻醉,则是干扰痛觉线路的第二阶段:DRG轴突束与脊髓神经元接触点的讯息传递,这种阻断作用让母亲能在无痛但意识清醒的情况下分娩。在同一位置注射吗啡也能降低脊髓神经元的痛觉传递,却完整保持了非痛觉知觉。重大手术使用的全身性麻醉剂则会阻断大脑皮质的信息处理机制,让患者失去所有从脑部外面传来的感觉。

  人体内的天然止痛剂同样也作用于痛觉线路的三个环节。一名肾上腺素大量分泌的战士可能身受重伤而浑然不觉,因为他的大脑正忙着处理威胁生命的紧张状况,而忽略了痛觉讯号。自然分娩的女性身体会分泌脑内啡(endorphin),这种小型蛋白质分子可阻止痛觉讯息进入脊髓。

  激素、情绪及其它许多因素都可以影响痛觉的传递,改变人对于痛觉的感受。还有许多生物机制和分子会调节神经细胞上让分子进入或流出的离子通道,同样也会影响神经的敏感度。当身体受伤时,这些因子可减轻对神经活化的控制,有助于神经元传递痛觉讯息。

  然而这种未受抑制的状态也可能持续过久,使得DRG细胞太敏感,在没有外来刺激时仍发出痛觉讯息,这就是神经病理性疼痛的主要原因。神经敏感度增加还会引起刺痛、灼热、搔痒和麻木等异常感觉,就像海伦觉得洗澡水刺如利刃,轻微碰触或温度感觉被强化放大到难以忍受的程度,这种现象称为异位疼痛(allodynia)。

  长久以来,科学家试图厘清人体受伤后为什么痛觉传递线路上的神经元会过度敏感时,不难想象他们的焦点全都集中在神经元,这些研究虽然提供了一些线索,却拼凑不出完整的面貌。举例来说,我和许多同事证明,传递痛觉讯息的神经脉冲会改变痛觉神经元基因的活性。这些受神经活化而调控的基因又会制造出离子信道和其它让细胞更敏感的物质。因此当组织受损时,DRG细胞的激烈活化可能会改变细胞的敏感度,进而引发神经病理性疼痛。不过我们和其它实验室的研究也显示,神经元不是唯一会对受伤反应,并释出增加神经敏感度分子的细胞。

  在脊髓和脑部,胶细胞的数目远超过神经元。胶细胞虽不会送出电脉冲,却拥有一些有趣且重要的性质,能影响神经元的活动。胶细胞负责维持神经元周围的化学环境,除了运送神经细胞需要的能量外,也会清除神经元对邻近神经元发送讯息时使用的神经传递物(neurotransmitter),有时甚至还会释出神经传递物来增强或减弱神经传送的讯息。神经元受伤时,胶细胞会释出生长因子来帮助神经元的存活和复原,也会分泌一些物质,召集免疫细胞来协助对抗感染和启动修复机制。然而最新研究却指出,胶细胞对神经元的滋养和协助神经讯息的传递,也会延长神经的敏感的程度。

  胶细胞成为嫌疑犯

  科学家在100多年前就知道胶细胞在受伤时会有反应。1894年,德国人尼梭(Franz Nissl)发现当神经受伤时,位于神经纤维和脊椎或脑接触点附近的胶细胞会有明显的改变:微胶细胞(microglia)数目增加,而另一种体型较大的星状细胞(astrocyte,因细胞本体呈星状而得名)会变得更大,而且细胞内出现了可强化细胞骨架的粗大丝状纤维束。

  一般认为,胶细胞的反应是为了促进神经的修复,但对如何促进修复并不清楚,再说受伤的位置如果离脊髓痛觉传递线路很远(例如脚踝扭伤),脊髓星状细胞的反应必定不是直接针对受伤组织,而是要改变DRG细胞和脊髓神经元接触点的讯息传递。这个现象意味着,星状细胞和微胶细胞会监控痛觉神经元的生理特性。

  过去20年来,科学家发现胶细胞具有许多用来侦测神经元电活动的机制,像是细胞膜上有离子通道可感应神经元发出电脉冲时流出的钾离子和其它离子;一些表面受体可侦测神经元在突触讯息传递时使用的神经传递物(例如麸胺酸、ATP和一氧化氮等)。这些多样化的侦测器,让胶细胞得以监控全身与脑部神经线路的电活性,并视生理状况而应变。
  
  原作者: Jack
  来 源: 中国宁波麻醉网